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01
镇静催眠药的
药理作用
非选择性苯二氮?受体激动剂
基本介绍
非选择性苯二氮?受体激动剂(benzodiazepines，BZDs)，即传统的苯二氮?类药物。
自1960年世界上第一个苯二氮?类药物氯氮?上市，BZDs的临床使用已有半个多世纪。到1977年，BZDs成为全球处方量最多的药物，且至今仍然是处方量最多的药物之一，在接下来的30多年中，数十种BZDs合成并投放全球市场，由于该类药物较好的安全性和耐受性而逐渐替代了苯巴比妥类等老一代的镇静催眠药和抗焦虑药。
BZDs临床常用的有20余种，如地西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、咪达唑仑等等。虽然他们结构相似，药理作用类似，但不同衍生物的药物动力学有较大差异，其临床适应证，如镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛等也各有侧重。
药理作用
对BZDs作用机制的认识始于1963年合成的地西泮。1967年首先发现地西泮可加强γ-氨基丁酸(GABA)对猫脊髓的抑制作用，1977年在脑内发现了亲和性高、可饱和及有立体异构性的位于γ-氨基丁酸A(GABAA)受体上的BZD受体。
GABAA受体是一种与氯离子通道偶联的配体门控离子通道受体，由3个亚单位α、β和γ以2:2:1比例组成，围成一个玫瑰花形，中间为氯离子通道，BZD受体是GABAA受体上的一个异构性调节位点，这个复合型受体也被称为BZD-GABAA受体复合物，BZDs是BZD-GABAA受体复合物的非选择性完全激动剂。
BZDs与GABAA受体相结合后，引起GABAA受体构型改变，可以显著增强GABA氯离子通道的开放强度，大量氯离子流入神经元，最终细胞膜超极化，进而使兴奋时的去极化更加困难，引起受GABA支配的中枢性神经元放电率降低，神经活动被抑制。
BZDs的药理作用为GABA依赖性(use dependence)，即必须存在GABA并且激活GABAA受体，BZDs才能发挥作用，也就是只有BZDs而没有GABA去结合GABA受体的情况下，氯离子通道开放的程度跟静息状态下是一样的，单纯只有BZDs并不能产生作用。
BZD-GABAA受体复合物结构及BZDs作用示意图。
GABAA受体α亚单位存在六种亚型(α1、α2、α3、α4、α5和α6)，亚单位α是决定BZDs药理学特性的关键区域，它们对BZDs的亲和力和功能起主要决定作用。
目前发现两种中枢BZD受体，BZD1(ω1或Ω1)和BZD2(ω2或Ω2)。BZD1受体主要由α1亚单位构成，广泛分布于中枢神经系统，特别是大脑皮质、丘脑和小脑等网状结构，主要介导BZDs的抗焦虑、镇静和抗惊厥作用。BZD2受体是一类异质性受体，由α2或α3或α5亚单位构成，主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和椎管神经锥体神经元上，介导BZDs的肌肉松弛、中枢性镇静、精神运动性损害以及部分抗惊厥作用。外周BZD受体(peripheral benzodiazepine receptor，PBR)被称为BZD3(ω3或Ω3)，可能与BZDs的耐受和撤药反应发生有关。
使用现状
BZDs因起效快、疗效确切、短期使用耐受性好及相对安全等特征而广泛应用于临床各科，是焦虑、失眠、癫痫、酒精依赖急性戒断患者及某些躯体和精神疾病患者改善失眠、焦虑、激越等症状的重要的甚至是不可或缺的药物，在精神科以及其他临床科室广泛使用。
BZDs的临床使用也已有半个多世纪的历史，对其疗效和安全性问题已经积累了相当多的经验。
BZDs持续且广泛使用的可能原因有：能快速缓解焦虑和某些其他疾病的症状；能很好地缓解抑郁症伴发的焦虑症状；当用于焦虑障碍时，其不良反应似乎比抗抑郁药物要轻；使用方便灵活，可以单次给药、间歇使用、短期使用；如处方和管理适当，对某些患者甚至可以长期使用（当然，证据也并非充分，但临床上长期使用固定少剂量而自觉获益的患者也很常见）。
02
选择性苯二氮?受体激动剂
基本介绍
这类药物过往被习惯性称为“非苯二氮?类药物”，易造成临床工作者理解上误区，因为其药理作用也是围绕BZD-GABAA受体复合物。
药理作用
选择性苯二氮?受体激动剂对BZD1受体的高选择性，可以产生镇静、催眠作用，而缺乏抗焦虑、抑郁、镇痛、肌肉松弛的效应。对BZD3受体没有作用，使药物几乎不产生撤药反应或停药后的反跳症状。但高剂量时，这种选择性作用特征消失，因此长期高剂量用药者，也可能由于药物的选择性特征变弱，而出现撤药反应或停药后的症状反跳。
使用现状
Z药消除半衰期较短，适用于入睡困难型失眠障碍的短期治疗，对于睡眠维持困难和早醒的失眠患者疗效不足。
近年来，Z药已逐渐成为国际上治疗失眠障碍的主流药物之一，但2016年的资料显示，我国镇静催眠药中Z药的使用比例只占7%，2020年有人随机抽取国内某医院200名门诊就诊的失眠症患者的药物使用情况，发现使用BZDs及Z药的患者比例分别为79%及14%。该结果提示，国内在失眠障碍治疗药物的选择上仍偏向BZDs，可能跟BZDs同时广泛用于焦虑障碍的治疗有关。
03
总结
镇静催眠药是全球处方量最多的药物之一，在临床上不可或缺。
苯二氮?受体激动剂(BZRAs)是目前最常用的镇静催眠药，包括BZDs和sBZRAs(Z药)两类，两类药物药理效应类似但作用机制的差异导致适应证有所不同。
BZDs通过非选择性与GABAA受体复合物上的不同BZD受体亚型结合，产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛等作用。sBZRAs通过选择性激活GABAA受体复合物上的BZD1受体来发挥效应，仅有镇静催眠作用。临床应根据患者具体情况合理选择使用。
来源：久瑞医学
中国麻醉药品协会